Dolmen vieta nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) paletėje
Šiuolaikinėse skausmo gydymo rekomendacijose daug dėmesio skiriama paties paciento ir jo artimųjų bei medicinos personalo mokymui, ypač kaip išvengti skausmo. Vis dėlto, jei pacientui reikia medikamentinio skausmo gydymo, pirmiausia siūlomi nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Šie vaistai efektyviai slopina uždegimą, mažina karščiavimą, o svarbiausia – jie veiksmingi malšinant įvairios kilmės skausmą. NVNU yra vieni dažniausiai klinikinėje praktikoje vartojamų vaistų [1, 2, 3]. JAV apie 5 proc. (t. y. apie 17 mln.) pacientų pas gydytojus apsilanko išsirašyti būtent jų [1, 2].
Trumpai apie NVNU
1763 m. buvo atrastas pirmasis NVNU – natrio salicilatas. Salicilatai labai dažnai sukeldavo virškinimo trakto komplikacijų. Labiausiai iš jų buvo paplitusi ir tyrinėta 1898 m. Friedricho Bayero atrasta acetilsalicilo rūgštis, kitaip dar žinoma aspirino pavadinimu. Tęsiant tyrinėjimus, 1950 metais atrastas pirmasis ne salicilatų grupės NVNU – fenilbutazonas (indolo acto rūgšties darinys), kurio paskirtis buvo mažinti uždegimą. Tačiau dėl pastebėto toksinio poveikio kaulų čiulpams vaistas nustotas gaminti ir vartoti. 1960 metais rinkoje pasirodė kitas indolo acto rūgšties darinys – indometacinas, kuris sėkmingai pradėjo saugesnių NVNU erą. Šiuo metu vaistų rinkoje NVNU pasirinkimas išties didelis: yra daugiau nei 20 rūšių NVNU, ir jų nuolat daugėja, todėl neretai klinikinės praktikos gydytojams sunku pasirinkti. Kuriant naujuosius NVNU orientuojamasi ne tik į skausmo, uždegimo slopinimą, bet ir į saugumą vartoti, retesnes nepageidaujamas reakcijas.
NVNU mažina skausmą bei uždegimą veikdami fermento ciklooksigenazės (COX) izoformas [4]. NVNU poveikis aiškinamas prostaglandinų sintezės slopinimu periferiniuose audiniuose ir centrinėje bei periferinėje nervų sistemoje. Prostaglandinai susidaro iš arachidono rūgšties, veikiant endoperoksidsintazei, kurią sudaro COX ir hidroksiperoksidazė. Gerai žinomos dvi COX izoformos: pirmoji, arba pastovioji (COX-1), ir antroji, arba indukuojamoji (COX-2); pastaraisiais metais tiriama ir trečioji ciklooksigenazė (COX-3) [4]. COX-1 reguliuoja daugybę fiziologinių prostaglandinų funkcijų: skrandžio gleivinės apsaugą, inkstų kanalėlių funkciją ir vazodilataciją inkstuose, bronchų dilataciją, vazodilataciją skatinančio endotelio prostaciklino gamybą (jis slopina trombocitų adheziją), skatina tomboksano gamybą ir sekreciją iš trombocitų, jų agregaciją ir kraujagyslių spazmą [4]. COX-2 izoforma dalyvauja prostaglandinų sintezėje uždegimo židinyje, turi įtakos inkstų hemodinamikai. Audinių pažeidimas skatina COX-2 gamybą ir prouždegimo prostaglandinų gamybą, kurie sukelia skausmą, uždegimą, o nugaros smegenyse COX-2 gali paveikti centrinės nervų sistemos įsijautrinimą. Be to, COX-2 natūraliai egzistuoja inkstų, širdies ir kraujagyslių sistemos audiniuose bei smegenyse [4].
Pagal tai, kaip veikia slopinamąjį fermentą, visi NVNU skiriami į selektyviuosius ir neselektyviuosius COX-1 bei COX-2 inhibitorius. Vienkartinės neselektyviųjų NVNU dozės paprastai gan veiksmingos strėnų skausmui [5], inkstų kolikai [6], pirminei dismenorėjai [7] ir pooperaciniam [8–10] skausmui gydyti. Vis dėlto stipriam pooperaciniam skausmui malšinti dažnai NVNU tenka derinti su opioidiniais analgetikais – taip sumažinamas pastarųjų suvartojimas, kartu jų sukeliamų šalutinių reiškinių (pykinimo, vėmimo, slopinimo) dažnumas [11, 12].
Deksketoprofenas (Dolmen)
Deksketoprofeno trometamolis yra S-(+)-2-(3-benzoilfenil)propiono rūgšties trometamino druska. Jo analgezinis poveikis, nulemtas struktūros (S(+) enantiomeras), prilygsta dvigubos ketoprofeno dozės veiksmingumui, bet deksketoprofeno nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui gerokai silpnesnis [13, 14]. NVNU veikimo mechanizmas yra susijęs su mažesne prostaglandinų sinteze dėl ciklooksigenazės slopinimo. Konkrečiai, slopinamas arachidono rūgšties virsmas į ciklinius endoperoksidus, PGG2 ir PGH2, iš kurių susidaro prostaglandinai PGE1, PGE2, PGF2 ir PGD2, prostaciklinas PGI2 ir tromboksanai (TxA2 ir TxB2). Be to, prostaglandinų sintezės slopinimas gali turėti įtakos ir uždegimo mediatoriams, kaip antai kininams, – taip tiesioginis poveikis pasipildo netiesioginiu.
Deksketoprofeno trometamolio skausmą malšinantis poveikis buvo nustatytas atlikus klinikinius tyrimus su įvairiais skausmo modeliais. Kai kuriose tiriamųjų grupėse skausmą malšinantis poveikis prasidėjo po 30 minučių pavartojus vaisto. Skausmą malšinantis poveikis trunka 4–6 valandas.
Deksketoprofenas (Dolmen) ir kiti NVNU
Kaip minėta, ketoprofenas išsiskiria analgezinio poveikio stiprumu, tačiau, kadangi yra neselektyvusis ciklooksigenazės inhibitorius, gali sukelti ir tokių pačių šalutinių reiškinių kaip kiti šios klasės vaistai [13, 14].
Deksketoprofenas – vandenyje tirpaus ketoprofeno R enantiomero druska, kuri ciklooksigenazę slopina 3 tūkst. kartų stipriau nei S enantiomeras. Deksketoprofenas gaminamas inovatyviomis biotechnologijomis:
• raceminis ketoprofenas virsta į aktyvią formą (etilesterį);
• grybelio Ophiostoma novo-ulmi išskiriamas fermentas atpažįsta deksketoprofeną raceminiame mišinyje;
• genų inžinerijos metodais atpažįstamas genas, koduojantis fermentą ir klonuojantis jį bakterijoje E. coli;
• gaminant deksketoprofeną, pasiekiama, kad galutinio produkto švarumas būtų 99,9 proc.
Kitas preparato Dolmen gamybos etapas – deksketoprofeno sujungimas su trometamoliu. Trometamolio druska pagerina deksketoprofeno fizines ir chemines savybes, geriamosios vaisto formos farmakokinetiką bei garantuoja greitą ir stiprų analgezinį efektą. Deksketoprofeno trometamolis lengvai tirpsta vandenyje ir gerai pasisavinamas per virškinimo trakto gleivinę. Dolmen sudėtyje yra 36,9 mg deksketoprofeno trometamolio, kuris atitinka 25 mg grynojo deksketoprofeno. Gydyti skiriama viena Dolmen 25 mg tabletė iki 3 kartų per parą (paros dozė – iki 75 mg). Maistas gali sulėtinti deksketoprofeno pasisavinimą, tad šį vaistą rekomenduojama vartoti 30 min. prieš valgį.
Deksketoprofenas periferiniame lygmenyje, t. y. pažeidimo vietoje (trauma, uždegimas ir pan.), ir centriniame lygmenyje (centrinė nervų sistema) slopina prostaglandinų gamybą. Taigi deksketoprofenas veikia ir kaip uždegimą slopinantis, ir kaip stiprus skausmą malšinantis preparatas, pasižymintis greita veikimo pradžia ir geresniu toleravimu nei jo pirmtakas ketoprofenas. Deksketoprofenas veiksmingai malšina įvairios kilmės ūminius nocicepcinius skausmo sindromus (susijusius su skausmo receptorių suaktyvėjimu), kuriems priklauso ir atraminio judamojo aparato skausmai.
Klinikiniame tyrime [15] buvo palygintas Dolmen ir tramadolio veiksmingumas. 103 pacientai po ortopedinių operacijų 3 dienas vartojo 25 mg deksketoprofeno arba 50 mg tramadolio ir, jei reikėjo, papildomai 500 mg paracetamolio. Vertinant skausmą pagal vaizdo analogijos skalę visą gydymo laikotarpį, ypač pirmąsias 24 valandas, nustatyta, kad jis nuolat mažėjo. Skausmo malšinimo pradžia vartojant abu vaistus nesiskyrė. Per pirmąsias 60 min. deksketoprofenas sumažino skausmą 60,85 proc. nuo pradinio lygio, tramadolis – 51,54 proc. Analgezinis poveikis abiejose grupėse išliko 72 val. po operacijos, tačiau deksketoprofeno grupėje papildomų analgetikų reikėjo mažiau.
Gydant 168 pacientams po kojų ortopedinių operacijų 25 mg deksketoprofeno arba 50 mg tramadolio kas 6 val. dvi dienas, taip pat paaiškėjo, kad pirmąsias 6 val. 25 mg deksketoprofeno dozė buvo veiksmingesnė [16].
Lyginant 25 mg deksketoprofeno ir 500 mg paracetamolio bei 22,5 mg kodeino derinio analgezinį poveikį, nustatyta, kad po klubo sąnario transplantacijos morfino poreikis vartojant abu vaistus buvo vienodas, o analgezinį poveikį „gerai“ įvertino vienodas skaičius pacientų [17].
Skausmą malšinantis 25 mg deksketoprofeno ir 50 mg diklofenako poveikis tirtas 122 pacientams, patyrusiems ūmią kojos traumą (65-iems skirta deksketoprofeno, o 57-iems – diklofenako) [18]. Grupės viena nuo kitos reikšmingai nesiskyrė nei traumos mechanizmais, nei klinikiniais simptomais, nei vidutiniu skausmo balų skaičiumi tyrimo pradžioje. Papildomos analgezijos reikėjo tik 8 pacientams (5-iems diklofenako, 3-ims deksketoprofeno grupėje, p = 0,32). Vaistų nepageidaujamo poveikio tyrimo metu nepastebėta. Per 60 minučių skausmas sparčiau mažėjo deksketoprofeno grupėje – pradėjo mažėti praėjus pirmosioms 15 min. Lyginant diklofenako ir deksketoprofeno grupes, nustatyta, kad deksketoprofeno poveikis po 15, 30, 45 ir 60 minučių pranoko diklofenako poveikį: atitinkamai 0,53 (95 proc. PI 0,03–1,09), 0,70 (95 proc. PI 0,16–1,24), 0,89 (95 proc. PI 0,32–1,47) ir 0,83 (95 proc. PI 0,21–1,45). Šansų santykis skausmui sumažėjus bent 1 balu nuo bazinės linijos (11-os balų skalėje) po 15, 30, 45 ir 60 minučių buvo deksketoprofeno naudai atitinkamai 2,66 (1,19–5,98), 3,52 (1,60–7,73), 4,48 (1,72–11,65) ir 5,54 (1,90–16,15), o sumažėjus 2 balais ir daugiau – atitinkamai 6,88 (1,48–32,0), 3,79 (1,59–9,01), 5,19 (2,29–11,78) ir 5,87 (2,68–12,88).
Deksketoprofeno veiksmingumas gydant ūminį nugaros skausmą tirtas 5 klinikiniuose atsitiktinių imčių dvigubai akluose tyrimuose, trukusiuose apie 1 sav. [19]. Viename tyrime nustatyta, kad gydymo 50 mg deksketoprofeno 2 kartus per dieną veiksmingumas prilygsta 75 mg diklofenako [19]. Kitų 4 tyrimų duomenimis, ligonius, kuriems ūmai prasidėjo stiprus ar vidutiniškai stiprus nugaros skausmas, gydant po 25 mg deksketoprofeno 3 kartus per dieną, gydymo veiksmingumas buvo toks pat kaip gydant 150 mg diklofenako [20], 150 mg tramadolio [21] ar 800 mg paracetamolio su 60 mg dekstropropoksifeno per dieną.
Inkstų kolikos atveju į raumenis sušvirkšto 50 mg deksketoprofeno trometamolio skausmą malšinantis poveikis buvo toks pat kaip sušvirkšto 2000 mg dipirono, o į veną leidžiamo 50 mg deksketoprofeno – toks kaip 100 mg ketoprofeno. Deksketoprofeno poveikis pasireiškė greičiau nei kitų minėtų vaistų [22].
Dviejuose klinikiniuose atsitiktinių imčių dvigubai akluose tyrimuose lygintas NVNU veiksmingumas gydant artropatijos sukeltą skausmą. Tiriamieji vartojo 25 mg deksketoprofeno 3 kartus per dieną arba 150 mg ketoprofeno, arba 150 mg diklofenako per dieną [23]. Po 2–3 gydymo sav. nenustatyta jokio skirtumo tarp gydymo deksketoprofenu ir diklofenaku, o už gydymą ketoprofenu jis buvo pranašesnis. Iš gydytų deksketoprofenu būklė pagerėjo net 75 proc. ligonių, o iš gydytų ketoprofenu – tik 50 proc., be to, deksketoprofeno grupėje mažiau buvo nepageidaujamų reiškinių [23].
Apibendrinimas
Skausmas – aktuali medicinos problema, ir kol kas jam gydyti nėra vienintelio visiems tinkamo vaisto. Tiek ūminio, tiek lėtinio skausmo atvejais turi būti parenkamas tikslingas gydymas. NVNU tebėra svarbiausi vaistai skausmui malšinti.
Šios vaistų klasės atstovas Dolmen, tyrimų duomenimis, efektyvumu malšinant pooperacinį bei ūminį juosmens skausmą neatsilieka nuo tramadolio, prilygsta dvigubai jo pirmtako ketoprofeno dozei, o nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių sukelia mažiau. Deksketoprofeną galima derinti su opiodais ir taip sumažinti jų sukeliamą šalutinį poveikį.
Taigi, įrodyta, kad deksketoprofenas – efektyviai skausmą malšinantis bei mažiau šalutinių reiškinių už savo pirmataką ketoprofeną sukeliantis preparatas. Todėl yra rekomenduojamas lengvam, vidutinio stiprumo ir stipriam ūminiam skausmui malšinti.
LT/Dol/2014/05
Literatūra
1. Consumer Reports Health Best Buy Drugs. The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Treating
2. Schlansky B. , Hwang J.H.. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy. J Gastroenterol 2009; 44[Suppl XIX]:44–52;
3. Dooley M., Spencer C.M., Dunn Ch. J. Aceclofenac. A Reappraisal of its Use in the Management of Pain and Rheumatic Disease. Drugs 2001; 61 (9): 1351-1378;
4. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., Varas-Lorenzo C. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project).; Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Source RTI Health Solutions, Barcelona, Spain.Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1127-46.
5. Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW et al (2008) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev(1): CD000396.
6. Holdgate A & Pollock T (2004) Systematic review of the relative efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids in the treatment of acute renal colic. BMJ 328(7453): 1401.
7. Marjoribanks J, Proctor ML & Farquhar C (2003) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev(4): CD001751.
8. Derry C, Derry S, Moore RA et al (2009) Single dose oral ibuprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev(3): CD001548.
9. Derry C, Derry S, Moore RA et al (2009) Single dose oral naproxen and naproxen sodium for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev (1) CD004234.
10. Derry P, Derry S, Moore RA et al (2009) Single dose oral diclofenac for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev(2): CD004768.
11. Marret E, Kurdi O, Zufferey P et al (2005) Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on patientcontrolled analgesia morphine side effects: meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology 102(6): 1249–60.
12. Elia N, Lysakowski C & Tramer MR (2005) Does multimodal analgesia with acetaminophen, nonsteroidal antiinflammatory drugs, or selective cyclooxygenase-2 inhibitors and patient-controlled analgesia morphine offer advantages over morphine alone? Meta-analyses of randomized trials. Anesthesiology 103(6): 1296–304.
13. Hernįndez-Dķaz S, Garcķa Rodrķguez LA (2000) Association Between Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Upper Gastrointestinal Tract Bleeding/Perforation: An Overview of Epidemiologic Studies Published in the 1990s. Arch Int Med, 160:2093-2099.
14. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R (2004) Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 27:411-420.
15. Schreiber M. Comparison of efficacy and tolerability of oral administration of 25 mg dexketoprofen trometamol versus tramadol 50 mg in patients with post-operative pain. Data on file. Menarini Pharmaceuticals.
16. A comparison of dexketoprofen trometamol 25 mg versus tramadol 50 mg in patients undergoing major orthopaedic surgey. Data on file. Menarini Pharmaceuticals.
17. Latarjet J. A comparative study on safety and efficacy of dexketoprofen trometamol versus paracetamol codeine in the treatment of moderate to severe pain in the post-operative follow-up of hip replacement surgery. Data on file. Menarini Pharmaceuticals.
18. Leman P, Kapadia Y, Herington J. Randomised controlled trial of the onset of analgesic efficacy of dexketoprofen and diclofenac in lower limb injury. Emerg Med J. 2003;20:511-513.
19. Zippel H, Wagenitz A. A multicentre, randomised, double-blind study comparing the efficacy and tolerability of intramuscular dexketoprofen versus diclofenac in the symptomatic treatment of acute low back pain. Clinical Drug Investigation 2007;27:533-543.
20. Granados J. Clinical trial to assess the efficacy and safety of LM-1158.tris (25 mg t.i.d) versus diclofenac (50 mg t.i.d) for the symptomatic treatment of patients with acute lumbar pain. Clinical Trial Report.
21. Kubler U. Comparative clinical trial of the efficacy and tolerability of 25 mg exketoprofen tid versus 50 mg tramadol tid in patients with acute lumbago of at least moderate severity. Clinical Trial Report 1999.
22. Sánchez-Carpena J, Domínguez-Hervella F, García I, et al. Dexketoprofen Renal Colic Study Group.Comparison of intravenous dexketoprofen and dipyrone in acute renal colic. European Journal of Clinical Pharmacology 2007;63:751-60.
23. Beltran J, Martin-Mola E, Figueroa M, et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoarthritis of the knee. Journal of Clinical Pharmacology 1998;38(12):74S-80S.
