Kalcio kanalų blokatorių vaidmuo gydant arterinę hipertenziją ir stabiliąją krūtinės anginą

Įvadas

Pagal sergamumo ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų rodiklius Lietuva priklauso didelės rizikos zonai. Dėl šių ligų mūsų šalyje kasmet įvyks­ta 56,1 proc. visų mirčių. Lietuvoje, kaip ir daugelyje didelės rizikos šalių, nepaisant moderniausių diagnos­tikos ir gydymo priemonių, aterosklerozė ir jos suke­liamos kardiovaskulinės sistemos ligos įgavo sunkiai valdomos epidemijos mastą. Lietuvos gyventojų mir­tingumas nuo išeminės širdies ligos (IŠL), insulto – vienas didžiausių Europoje, kardiovaskulinio serga­mumo ir mirtingumo rodikliai beveik 2–3 kartus blo­gesni už Europos Sąjungos vidurkius (1).

Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) yra didelė šir­dies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti skir­tų vaistų grupė. Ji ypatinga dėl plataus indikacijų spektro ir galimybės pritaikyti vaistus skirtingomis klinikinėmis situacijomis. KKB skiriami arterinio kraujo spaudimo (AKS) korekcijai, stabiliajai krū­tinės anginai (SKA) ar aritmijoms gydyti. Tai viena plačiausiai išnagrinėtų vaistų grupių (2).

Pagal cheminę sudėtį KKB gali būti: dihidropi­ridinai (nifedipinas ir jo derivatai), fenilalkilami­nai (verapamilis) ir benzodiazepinai (diltiazemas). KKB evoliucija prasidėjo nuo I kartos KKB, to­kių kaip trumpo veikimo verapamilis, diltiazemas, nifedipinas. Nifedipinas dėl greitos veikimo pra­džios gali sukelti staigų AKS sumažėjimą, reflek­sinę tachikardiją ir padidinti išeminių įvykių rizi­ką. Stengiantis sumažinti šiuos nepageidaujamus įvykius, sukurti II kartos KKB, pasižymintys lė­tesniu veikimu dėl lėto atpalaidavimo molekulės struktūros (1 lentelė) (2).

II kartos KKB turi aiškų ir gerai žinomą vaidme­nį gydant ritmo sutrikimus. Verapamilis yra pirmo pasirinkimo vaistas nutraukiant supraventrikuli­nes tachikardijas, taip pat skiriamas jų prevencijai. Jis tinkamas ir širdies susitraukimų dažniui (ŠSD) mažinti pacientams, sergantiems prieširdžių virpė­jimu, skiriamas esant simptominėms supraventri­kulinėms ekstrasistolėms. Verapamilis ypač tinka krūtinės anginai gydyti, kai kartu yra ir arterinė hi­pertenzija (AH) (2).

KKB veikimo mechanizmas

Išskiriami 4 pagrindiniai KKB poveikiai – periferinė vazodilatacija, neigiamas chronotro­pinis poveikis (mažinamas širdies susitraukimų dažnis), neigiamas inotropinis poveikis (mažėja kontrakcija) ir neigiamas dromotropinis povei­kis (blogėja laidumas) (2 lentelė) (2).

Ca2+ jonai yra svarbūs kardiovaskulinei sis­temai, nes nuo jų priklauso kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusas, miokardo kontraktiliškumas ir atrioventrikulinis laidumas. KKB farmakologi­nis efektas ir terapinis poveikis aiškinamas Ca2+ pernaša per ląstelių membranas L ir T tipo ka­nalais. Blokuodami T tipo kalcio kanalus, KKB slopina sinoatrialinio mazgo automatizmą, atrio­ventrikulionio mazgo laidumą ir mažina krau­jagyslių lygiųjų raumenų tonusą. T tipo kalcio kanalų yra daugiau lygiuosiuose raumenyse nei miokarde, todėl miokardo kontraktiliškumo jie beveik neveikia. L tipo kanalai reguliuoja Ca2+ patekimą į lygiuosius raumenis ir tiesiogiai vei­kia kontraktilinį aparatą. Blokuodami šiuos ka­nalus, KKB atpalaiduoja lygiuosius kraujagys­lių raumenis. Fenilalkilaminai (verapamilis) stipriau veikia miokardą ir širdies laidžiąją sis­temą, retindami širdies susitraukimus, lėtinda­mi laidumą atrioventrikuliniame mazge, silpnin­dami miokardo kontraktiliškumą. Kliniškai su­mažėjęs pokrūvis ir refleksiškai padidėjęs ŠSD kompensuoja KKB sukeltą neigiamą inotropinį veikimą, tačiau pacientai, kuriems sutrikusi kai­riojo skilvelio išstūmimo frakcija, šio kompen­sacinio mechanizmo neturi. Dėl šios priežastis KKB paveikia širdies nepakankamumu sergan­čių pacientų išgyvenamumą. Verapamilis veikia ne kraujagyslių lygiuosius raumenis, todėl su­kelia didelį neigiamą chronotropinį, dromotro­pinį ir inotropinį poveikį. Dėl šios priežasties su verapamiliu susijusios nepageidaujamos re­akcijos yra ne kraujagyslinės kilmės (pvz., obs­tipacija) (2, 3).

Verapamilio vaidmuo gydant AH

AH yra vienas pagrindinių rizikos veiksnių, didi­nančių pacientų mirtingumą ir skatinančių priešlaiki­nę mirtį dėl širdies ir kraujagyslių patologijos. Dau­giau nei pusė širdies ir kraujagyslių ligų, 75 proc. insulto atvejų sukelia padidėjęs AKS, o pirminė hi­pertenzija lemia 6 proc. visų mirčių pasaulyje (4). Svarbu tai, kad vaistas, skirtas AKS mažinti, būtų efektyvus, ilgai veiktų, nesukeltų nepageidaujamų reakcijų ir būtų patogus vartoti.

Kita aktuali problema yra diabeto, nutuki­mo, IŠL pasaulinė epidemija, o šios būklės daž­nai lydi padidėjusį AKS (5–7). Gydant tokius pa­cientus, svarbu atsižvelgti ne tik į AH, bet ir į gre­tutines ligas.

Žurnale Heart publikuotame tyrime analizuo­tas verapamilio poveikis AH ir IŠL sergantiems pacientams. Daugiausia dėmesio skirta vyresnio amžiaus tiriamiesiems. Tyrime dalyvavo 7 cent­rai, kuriuose vykdytas dvigubai aklas, atsitiktinės imties tyrimas. Į jį įtraukti 1 999 pacientai, ser­gantys IŠL ar AH. 1 042 pacientams skirtas 180– 540 mg verapamilis 1 k./d. vakarais iki 10 savai­čių. Tarp visų tiriamų pacientų dažniausiai mini­ma nepageidaujama reakcija buvo vidurių užkietė­jimas (13 proc.), galvos svaigimas (6 proc.), nuga­ros skausmas (3 proc.). Tyrime, kuriame analizuota verapamilio farmakodinamika ir farmakokinetika, tirti 7 jauni, 10 vyresnių ir 7 pagyvenę žmonės. Di­desnis AKS sumažėjimas užfiksuotas vyresniems (–13,5±5,9 mm Hg) ir pagyvenusiems pacientams (–15,9±9,6 mm Hg). Verapamilio pusinis elimina­cijos laikas buvo ilgesnis vyresnių pacientų grupė­je (7,4±3,3 val.; p<0,01) (8, 9).

Tarptautiniame verapamilio ir trandolaprilio tyrime (angl. The International Verapamil-Tran­dolapril Study – INVEST) lygintas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus ir verapa­milio derinio bei atenololio ir hidrochlorotiazido derinio efektyvumas gydant AH. Šiame tyrime dalyvavo 22 576 pacientai, kuriems, be padidė­jusio AKS, nustatyta ir pažengusi IŠL. Tiriamie­ji stebėti apie 3 metus. INVEST tyrime dalyvavo 52 proc. moterų, kurių vidutinis amžius buvo 66 metai. Net 1/3 visų tiriamų pacientų buvo vyres­ni nei 70 metų, iš jų per 2 tūkst. pacientų buvo >85 metų. Tyrime dalyvavę pacientai buvo nutu­kę, turėjo ir kitų kardiovaskulinių rizikos veiks­nių, tokių kaip cukrinis diabetas, miokardo in­farktas anamnezėje. INVEST tyrimo rezultatai pateikė naujų duomenų ne tik apie AKS mažini­mą, bet ir efektyvių vaistų derinio naudojimą su­mažinant mirčių ir komplikacijų skaičių. Tyrime INVEST pirmą kartą įrodyta, kad didelės rizikos IŠL sergantiems pacientams KKB yra naudingas ir saugus medikamentas, siekiant koreguoti dide­lį AKS ir gerinti būklę, kai yra kitų ligų (cukrinis diabetas, būklė po miokardo infarkto, aortos ko­ronarinių jungčių suformavimo operacijos) (10).

Tyrime VHAS (angl. The Verapamil in Hyper­tension and Atherosclerosis Study) nagrinėtas ve­rapamilio vaidmuo gydant AH ir aterosklerozę. Re­miantis jo rezultatais, verapamilis efektyviai maži­na AKS (jis sumažėjo apie 16,3–16,6 proc.). Kita svarbi šio vaisto savybės – ŠSD kontrolė (verapa­milio grupėje ŠSD sumažėjo iki 5,8 proc.) (11).

Tyrime VAMPHYRE palygintas ilgai veikian­čių dihidropiridininio KKB amlodipino ir nedihi­dropiridininio KKB verapamilio poveikis autono­minei nervų sistemai. Į šį tyrimą įtraukti 145 paci­entai, kurių diastolinis AKS buvo 95/110 mm Hg. Šis tyrimas buvo atsitiktinės imties, kontroliuoja­mas placebu, dvigubai aklas. Tiriamieji 8 savaites vartojo pailginto veikimo verapamilį (240 mg) ir amlodipiną (5 mg), o 4 savaites – placebą. AKS vienodai efektyviai sumažintas abiejose vais­tų grupėse nuo vidutiniškai 153/100 mm Hg iki 139/91 mm Hg.

Kituose tyrimuose pastebėta, kad šie 2 vaistai vienodai mažina bendrąjį kraujagyslių pasiprieši­nimą. Tiesa, poveikis autonominei nervų sistemai tarp grupių skyrėsi (6, 12), nors AKS mažinantis poveikis panašus. Pateikiamas aiškus įrodymas, kad verapamilio grupėje dominuoja parasimpatinė nervų sistema, o amlodipino gavusieji pacientai tu­rėjo labiau išreikštą simpatinės nervų sistemos ak­tyvumą, padidėjusį širdies variabilumą. Padažnėjęs ŠSD yra simpatinės nervų sistemos vyravimo ro­diklis, ir sergant AH yra susijęs su didesne mirties rizika. Dėl šios priežasties simpatinės nervų siste­mos aktyvumo slopinimas AKS mažinančiu vais­tu gali būti naudingas arba bent jau neturi bloginti šių rodiklių (6, 12).

Nustatyta, kad per 6 gydymo savaites amlodi­pinas padidino ŠSD ir net 2 kartus padidino nore­pinerfino koncentraciją. Manoma, kad tai reakcija į amlodipino sukeliamą vazodilataciją, kuri lemia refleksinį simpatinės nervų sistemos aktyvumą. Kita vertus, širdies dažnio kontrolė verapamiliu yra gerai dokumentuota. Verapamilis nedidina no­repinefrino koncentracijos kraujo plazmoje, slopi­na jo išskyrimą presinapsėje, todėl tikslinga skirti verapamilį pacientams, kuriems ryškus simpatinis aktyvumas. Taip pat verapamilis gali tiesiogiai su­mažinti simpatinį aktyvumą ar padidinti n. vagus aktyvumą dėl centrinio poveikio smegenyse, nes praeina smegenų ir kraujo barjerą (6, 12).

Europos kardiologų draugija nurodo, kad gy­dant AH visi hipotenziniai vaistai gali būti pirmo pasirinkimo (IA lygio rekomendacija). Visi anti­hipertenziniai vaistai yra rekomenduojami ir gali būti naudojami vyresnio amžiaus pacientų AH gy­dyti, tačiau diuretikai ir KKB turėtų būti pirmo pasirinkimo medikamentai izoliuotos sistolinės hipertenzijos atveju.

Verapamilio vaidmuo gydant SKA

Diagnozavus SKA, medikamentinis gydymas dažnai būtinas ir gyvybiškai svarbus. ŠSD kontro­lė yra vienas išgyvenamumą ir geresnes išeitis le­miančių veiksnių. ŠSD mažinantis poveikis lemia mažesnį simpatinės nervų sistemos aktyvumą ir ilgesnį išgyvenamumą (5, 13, 14). Išemiją ir ŠSD mažina ir kai kurie KKB, blokuodami Ca2+ pate­kimą į miocitus ir lygiųjų raumenų ląsteles, taip sukeldami vazodilataciją. Verapamilis naudingas sergantiesiems SKA, nes sumažina miokardo de­guonies poreikį, slopindamas inotropinį ir chro­notropinį aktyvumą, mažindamas sisteminį krau­jo spaudimą (15).

Palyginus nifedipino, diltiazemo ir verapamilio efektyvumą SKA sergantiems pacientams, paste­bėta, kad verapamilis pagerino jų fizinį pajėgumą: nifedipino grupėje fizinio krūvio laikas pailgėjo 8 min., o verapamilio – 10 min. (13, 15). Kitame di­desnės apimties tyrime, kuriame dalyvavo 551 pa­cientas, lygintas amlodipino (10 mg/d.) ir jo derinio su atenololiu (50 mg/d.) poveikis su pailginto vei­kimo verapamiliu, skiriant 480 mg/p. prieš miegą (5, 15). Verapamilis efektyviai mažino miokardo išemijos epizodų dažnį ir jų trukmę ambulatorinio stebėjimo metu. Atlikus kitą placebu kontroliuo­jamą verapamilio tyrimą pacientais, sergančiais SKA, pastebėta, kad skiriant 360–480 mg verapa­milio per dieną pagerėjo pacientų fizinio krūvio tru­kmė, sumažėjo krūtinės anginos epizodų pasireiš­kimo dažnis, nitroglicerino vartojimas (5, 13–15).

Literatūroje daugėja duomenų apie nedihidro­piridinių KKB reikšmę gydant ūminius išeminius sindromus. Metaanalizėse įrodyta nedihidropiridi­ninių KKB nauda gydant vainikinių arterijų spaz­mą, mažinant no reflow fenomeną (16).

Pagal naujausias Amerikos kardiologų drau­gijos Krūtinės anginos gydymo rekomendacijas KKB turėtų būti skiriami mažinant krūtinės angi­nos simptomus, jei beta adrenoblokatoriai (BAB) sukėlė sunkių nepageidaujamų reakcijų ar yra kon­traindikuotini. Taip pat KKB galima skirti kartu su BAB, jei monoterapija yra nesėkminga ir neefek­tyvi slopinant angininius skausmus.

Europos kardiologų draugija nurodo, kad KKB skirtini kaip pirmo pasirinkimo vaistai SKA simp­tomams mažinti ir efektyviai dažnio kontrolei vyk­dyti (IA lygio rekomendacija). Taip pat atskirai iš­skirta vazospazminės krūtinės anginos gydymo in­dikacija, kai BAB turėtų būti vengtini (IIa B lygio rekomendacija). Pacientams, sergantiems smulkių­jų kraujagyslių krūtinės angina, KKB turėtų būti skiriami, jei netoleruojami BAB ar esant nepakan­kamam jų efektyvumui (IB lygio rekomendacija).

Apibendrinimas

Verapamilis ypač tinka SKA gydyti, kai kartu yra ir AH. Taip pat tai yra pirmo pasirinkimo vais­tas gydant izoliuotą AH.

Šaltinis: "Internistas" Nr.2, 2016m.