Naujos kartos augalinio vaisto, vartojamo suaugusiųjų ūminio rinosinusito gydymui, farmakologiniai ypatumai

Rinosinusitas yra nosies, prienosinių ančių (rinosinusų) gleivinės uždegimas. Būdingiausi ūminio rinosinusito simptomai yra nosies užgulimas ir/arba pasunkėjęs kvėpavimas pro nosį, išskyros iš nosies ir/arba į nosiaryklę, spaudimas ir skausmas veido srityje, susilpnėjusi ar išnykusi uoslė. Taip pat pacientą gali varginti kiti, mažiau būdingi simptomai: peršėjimas ryklėje, gerklose, kosulys, balso užkimimas, gali pakilti temperatūra. Prof. dr. Nijolė Savickienė, LSMU MA FF Farmakognozijos katedra

JAV rinosinusitu serga apie 14 proc. gyventojų, Švedijoje ūminis rinosinusitas diagnozuojamas 2 proc. apsilankančių pas gydytojus pacientų. Olandijoje kasmet ši liga diagnozuojama 21–25 pacientams iš tūkstančio. Tikslių duomenų apie sergamumą rinosinusitu Lietuvoje nėra. Tačiau atsižvelgiant į mūsų klimato sąlygas ir pacientų socialinę padėtį, manoma, kad sergamumas rinosinusitu mūsų šalyje yra panašus kaip ir kitose šalyse ar net didesnis [2]. Klaidingai galvojama, kad ūminis rinosinusitas (ŪRS) yra bakterinės kilmės liga, todėl 85–98 proc. atvejų gydytojai skiria pacientams antibiotikų.

Tačiau 90 proc. visuomenėje siaučiančių slogų kilmė yra virusinė, virusai (rinovirusai, gripo, paragripo, korona, respiracinis sincitinis virusai, rečiau – adenovirusas ir kt.) pažeidžia nosies ertmę, ir ji tampa atvira bakterijoms, t. y. virusai sunaikina nosies apsaugą. Ligos pradžia susijusi su bendru peršalimu, kai virusai gali pažeisti ne tik nosies, bet ir visų viršutinių kvėpavimo takų gleivinę [3]. Tik retais atvejais ūminį rinosinusitą sukelia klasikiniai viršutinių  kvėpavimo takų infekcijos sukėlėjai: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarhalis, Staphylococcus aureus [4]. Todėl gydymas antibiotikais yra neracionalus, nes antibakteriniai vaistai neveikia virusinės kilmės infekcijų sukėlėjų. Besaikis antibakterinių vaistų vartojimas inicijuoja disbakteriozę, organizmo saugos sistemų pažaidas, skatina plisti antibiotikams atsparias sukėlėjų padermes [6].

Virusams patekus į nosies gleivinę, pirmieji ligos simptomai pasireiškia po 8–12 valandų. Infekcija iš nosies plinta į sinusus. Nosies pūtimas peršalus susijęs su padidėjusia rizika užkratui patekti į sinusų vidų: pūtimo metu susidaręs teigiamas slėgis nosies ertmėje gali padėti užkrėstam nosies sekretui patekti į sinusų ertmes [5]. Uždegimui stiprėjant, dėl nervinių galūnėlių dirginimo skatinama nosies ir sinusų gleivinės liaukų hipersekrecija, didėja gleivinės kraujagyslių pralaidumas, dėl to susidaro sąlygos transudatui kauptis nosies ertmėje ir sinusuose. Virusai, išskirdami įvairius toksinus, tiesiogiai veikia ir nosies gleivinės plaukelių funkciją, sutrikdydami mukociliarinį klirensą. Gleivinės paburkimas, gausus tirštas sekretas ir gleivinės plaukelių judėjimo sutrikdymas sudaro sąlygas blokuoti natūralias sinusų angas, o tai dar labiau skatina rinosinusitą ir jo simptomus. Simptomai gali trukti iki 12 savaičių.

Gydymas

Ūminio rinosinusito gydymo tikslai:

• komplikacijų profilaktika;
• atkurti kvėpavimą pro nosį, mažinti uždegimą, kovoti su infekcija.

Ančių ventiliacijos ir sekreto nutekėjimo pro ančių angas gerinimui poveikio dekongestantai, mukolitikai, H2 histamino blokatoriai, atliekamas nosies praplovimas. Antihistamininiai preparatai, kurie dažnai naudojami sergant alerginiu rinitu, sukelia nosies gleivinės džiūvimą, ypač juos vartojant ilgą laiką. Vietiniai lašinamieji ar purškiamieji dekongestantai sukelia nosies gleivinės kraujagyslių spazmą, dėl to sutrinka normali gleivinės mityba. Ilgesnį laiką vartojant šiuos vaistus, atsiranda nosies gleivinės atrofijos pavojus, sutrinka gleivinės plaukelių veikla. Nosies gleivinė išplonėja, atsiranda įtrūkimų.

Jei įtrūkimo vietoje bus nedidelė kraujagyslė ar kapiliaras, – prasidės kraujavimas iš nosies. Sisteminio poveikio (geriamieji) dekongestantai, kurių sudėtyje yra nosies gleivinės paburkimą mažinančių preparatų (paprastai pseudoefedrino ar fenilefrino), H2 histamino blokatorių, mukolitikų (guaifenezino), temperatūrą mažinančių preparatų (acetaminofeno), taip pat skatina gleivinių džiūvimą. Taigi, mažinant ūmaus rinosinusito simptomus, ilgainiui galima sukelti negrįžtamus gleivinės pakitimus, pažeisti mukociliarinį klirensą – svarbią virpamojo epitelio valomąją funkciją, su kurios pagalba, judant epiteliocitų gaureliams, pašalinamas susikaupęs sekretas ir svetimkūniai iš kvėpavimo takų. Be to, nereikėtų pamiršti, kad žmogui senstant mažėja sekrecinių nosies ir kvėpavimo takų liaukų veikla, gleivės pasidaro tąsios ir klampios. Blogėja nosies gleivinės ir kriauklių mikrocirkuliacija, dėl to atsiranda atrofiniai pakitimai nosies ertmėje ir džiūsta gleivinė. Sausėja kvėpavimo takų gleivinė, ji prasčiau atlieka apsauginę funkciją [7].

Augalinių vaistų poveikis, gydant kvėpavimo sistemos ligas, yra kompleksinis, t. y. šie vaistainormalizuoja kvėpavimo takų gleivinės epitelio apsaugines funkcijas, slopina gleivinių uždegimą ir edemą, gleivių klampumą, reguliuoja sekreciją, šalina gleivių sąstovį, regeneruoja daubų (sinusų, ausų būgnelio ertmės) drenažo ir ventiliacijos procesus, pasižymi antiseptiniu poveikiu. Preparatas BNO 1016 (firminis pavadinimas Sinupret® intens („Bionorica“, Vokietija) – vienas iš stipriausiai veikiančių augalinių vaistų, esančių Lietuvoje, skirtų ūmaus rinosinusito gydymui. Šio vaisto sudėtyje yra penkios veikliosios medžiagos: gencijonų šaknų, raktažolių ir šeivamedžių žiedų, rūgštynių ir verbenų žolės koncentruoti ekstraktai. Vaistu Sinupret® intens Vokietijos vaistinėse prekiaujama nuo 2012 metų.

Sinupret® intens yra 4 kartus labiau koncentruotas, lyginant su Sinupret® forte, t. y. Vienoje Sinupret® intens tabletėje yra 160 mg suminio sausojo koncentruoto ekstrakto, pagaminto iš 720 mg sausos minėtų augalų žaliavos, kai viena Sinupret® forte tabletė gaminama iš 156 mg augalinės žaliavos. Vaisto Sinupret® intens ekstrakto BNO 1016 sudėtyje yra biologiškai veiklių cheminių junginių: polisacharidų, flavonoidų, terpenoidų, karčiųjų glikozidų – iridoidų, triterpeno saponinų, rauginių medžiagų – taninų. Polisacharidai geba vykdyti adheziją prie epitelio ląstelių membranų, mažina receptorių dirglumą, koreguoja epitelio vietinį imunitetą, terpenoidai veikia antiseptiškai, kartieji glikozidai – iridoidai pasižymi antiflogistiniu, antiedeminiu poveikiu, taninai sutraukia kraujagysles, taip pat slopina uždegimą, triterpeno saponinai normalizuoja gleivių klampumą, šalina gleivių sąstovį, flavonoidai slopina uždegimą, veikia antiseptiškai, reguliuoja chloro jonų sekreciją ir pernašą, aktyvina kraujotaką. Šios junginių farmakologinės savybės yra būtinos šalinant ūminio rinosinusito simptomus.

BNO 1016 (Sinupret® intens) poveikiai: tyrimai in vitro ir in vivo

Antiseptinis (antivirusinis, antibakterinis) poveikis Antivirusinis vaisto poveikis in vitro tyrinėtas, naudojant žmogaus ląstelių kultūrą ir citopatinio veiksmingumo testą, kuriuo buvo analizuojamas virusų sukeltų žymenų mažėjimas, paveikus ląsteles BNO 1016 ekstraktu (Sinupret® intens) [9]. Nustatyta, kad preparatas geba mažinti dažniausių peršalimo virusų dauginimąsi žmogaus ląstelėse iki 89 proc. (1 pav.). Didesnė preparato Sinupret® intens dozė lėmė didesnį preparato veiksmingumą. Antibakterinis poveikis in vitro tyrinėtas, vertinant veiksmingumą prieš ūminio rinosinusito sukėlėjų –Steptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ir Haemophilus influenzae [10].

Tyrimo rezultatais patvirtinta, kad preparatas yra veiksmingas prieš šias gramteigiamas ir gramneigiamas bakterijas, o mažiausia baktericidiškai mikroorganizmus veikianti dozė buvo atitinkamai 200 μg/ml (Steptococcus pneumoniae) ir 390 μg/ml – kitiems tirtiems mikroorganizmams [11]. Eksperimentiniais tyrimais su laboratoriniais gyvūnais, sukėlus uždegimą Streptococcus pneumoniae skiepu, patvirtintas antibakterinis preparato poveikis [11]. Stipriausiu antiseptiniu poveikiu pasižymėjo raktažolių žiedų bei verbenų žolės biologiškai veiklūs junginiai.

Uždegimą slopinantis poveikis In vitro tyrimuose nustatyta, kad BNO 1016 (Sinupret® intens) reikšmingai sumažino prouždegimo citokinų – interleukinų – IL-1 beta, IL-6, IL-17 ir gama interferono – išsiskyrimą [12]. Tyrimas in vivo atskleidė, kad žiurkėms, vartojusioms Sinupret® intens preparatą, skysčio pleuros ertmėje buvo mažiau, taip pat rasta mažiau uždegimą rodančių ląstelių (neutrofilų) ir mediatorių – prostaglandino PGE2 bei ciklooksigenazės 2 baltymo plaučių audinyje, palyginti su kontrolinių gyvūnų duomenimis [12]. Didesnis uždegimą slopinantis preparato poveikis buvo reikšmingai susijęs su didesne preparato doze. Stipriausiu uždegimą slopinančiu poveikiu pasižymėjo raktažolių žiedų bei rūgštynių žolės biologiškai veiklūs junginiai.

Sekretolitinis ir mukociliarinį klirensą atkuriantis poveikiai

Naujuose amerikiečių mokslininkų baziniuose – in vitro tyrimuose tiriant kompleksinio preparato BNO 1016 (Sinupret® intens) poveikį nosies pertvaros epitelio ląstelių kultūrai, nustatyta, kad šiame preparate esantys bioflavonoidai:

• Didina chloro jonų sekreciją žmogaus kvėpavimo takų epitelyje [13]. Taip virpamasis kvėpavimo takų epitelis yra drėkinamas, padidėja epitelį dengiančių skystų gleivių sluoksnis [13]. Šis poveikis priklauso nuo preparato dozės – didėjant dozei, didėja chloro jonų sekrecija ir sekretolitinis poveikis.
• Greitina žmogaus kvėpavimo takų virpamojo epitelio plaukelių švytavimo dažnį ir taip stimuliuoja mukociliarinį klirensą [13]. Šis efektas pasireiškia po 10 min. nuo preparato uždėjimo ir tęsiasi iki vienos valandos, poveikį nutraukus. Didėjant preparato koncentracijai, poveikis stiprėja.

Epitelio hidratacija, klampaus sekreto suskystinimas ir pagreitėję kvėpavimo takų virpamojo epitelio plaukelių judesiai atkuria sutrikusį mukociliarinį klirensą, o tai ypač svarbu gydant rinosinusitą. Atkūrus ciliarinį klirensą, gleivinė susinormina, geba vykdyti valomąją funkciją, sudaro nepalankias sąlygas patogeninių mikroorganizmų dauginimuisi [14]. Sekretolitiniu poveikiu pasižymi visų penkių sudedamųjų dalių – vaistinių augalinių žaliavų flavonoidai: raktažolių žiedų – gosipetinas, rutinas ir izokvercetinas; šeivamedžių žiedų – naringeninas, rutinas, kvercetinas, kemferolis; rūgštynių žolės – hiperozidas ir kvercetinas; verbenų žolės ir gencijonų šaknų – liuteolinas ir apigeninas.

BNO 1016 (Sinupret® intens) veiksmingumo klinikiniai tyrimai

37-iuose Vokietijos otorinolaringologų ir šeimos gydytojų centruose atlikti gero dizaino – dvigubai akli placebu kontroliuojamieji tyrimai [15,16]. Į tyrimus atrinkti suaugę 18–75 m. pacientai, kuriems kliniškai diagnozuotas ūminis virusinis rinosinusitas pagal EPOS kriterijus (angl. EPOS – rinosinusito gydymas, patvirtintas 2012 m. atnaujintame Europos rinosinusito ir nosies polipų memorandume).

Iš viso atrinkti 589 pacientai, iš kurių atsitiktine tvarka 294 pacientai gydyti BNO 1016 sudėtiniu ekstraktu (Sinupret® intens), skiriant 160 mg sausojo ekstrakto (viena Sinupret® intens tabletė) tris kartus per dieną (BNO1016 480 mg grupė), o 295 pacientai gydyti placebu (placebo grupė). Visiems pacientams skirtas 15 dienų gydymo kursas. Gydymo veiksmingumas vertintas atsižvelgiant į penkių būdingų ūminiam rinosinusitui simptomų – išskyrų iš nosies, išskyrų į nosiaryklę, nosies obstrukcijos, veido skausmo ir (ar) spaudimo ir galvos skausmo, pačių pacientų vertintų 4 balų Likerto skale – nuo 0 balų (nėra simptomo) iki 3 balų (sunkus simptomas) vidutinius įverčius. Bendrasis pagrindinių simptomų įvertis (BPSĮ) buvo apskaičiuotas sudėjus atskirų simptomų vidutinius įverčius (didžiausias galimas balas buvo 15). BPSĮ vertintas praėjus 3, 7, 10 ir 14 gydymo parų. Pasveikę pacientai laikyti, jeigu jų BPSĮ buvo lygus vienetui ar mažesnis. Kiekvieno apsilankymo metu gydytojai taip pat vertino paciento atsaką į gydymą nuo 0 balų (pasveikęs) iki 3 balų (būklė pablogėjusi, palyginti su pirmuoju vizitu).

Taip pat papildomai vertinti sinusų ultragarsinio tyrimo duomenys bei šalutiniai preparato poveikiai. Pasirinktas statistinių skaičiavimų reikšmingumo lygmuo, kai p <0,05. Tyrimų rezultatai parodė, kad klinikinės baigtys vartojusiems 480 mg per parą BNO 1016 preparato buvo reikšmingai geresnės nei placebu gydytų pacientų. Praėjus 14 parų nuo gydymo pradžios, BPSĮ BNO1016 grupėje buvo arti normos – 2,4 balo (iš daugiausia 15 galimų) ir reikšmingai skyrėsi nuo placebu gydytų pacientų rodiklių – 3,7 balo (p <0,0001). Analizuojant atskirai penkių rinosinusito simptomų duomenis, nustatyta, kad kiekvieno jų vidutiniai sunkumo įverčiai, praėjus 14 gydymo parų, buvo reikšmingai mažesni nei placebo grupės pacientų (2 pav.) (p <0,005).

Sinusų ultragarsinis tyrimas patvirtino klinikinio tyrimo duomenis – po dviejų savaičių gydymo normalūs ultragarsinio sinusų tyrimo rezultatai buvo reikšmingai dažnesni gydant augaliniu vaistu nei placebu – atitinkamai 73,2 proc. ir 61,6 proc. pacientų (p <0,05). Apibendrinus visų pacientų vizitų (po 3, 7, 10 ir 14 gydymo dienų) duomenis, nustatyta, kad reikšmingas pagerėjimas buvo stebimas jau po 7 gydymo dienų tarp abiejų grupių pacientų, tačiau reikšmingai ženklesnis vartojusių BNO 1016 preparatą pacientų grupėje. Vartojant augalinį vaistą pacientai išgijo beveik 3 dienomis (vidutiniškai 2,5 d.) anksčiau nei placebu gydyti pacientai (p <0,05). Skirti preparatai buvo gerai ar labai gerai toleruojami daugiau nei 94 proc. abiejų grupių pacientų. Šalutinis preparatų poveikis taip pat buvo panašus abiejose grupėse: lengvus šalutinius poveikius nurodė 9,8 proc. BNO1016 480 mg grupės ir 14,1 proc. – placebo grupės tiriamųjų (p >0,05. ]

Naujos kartos augalinis vaistas Sinupret® intens atitinka vaisto kokybės, veiksmingumo ir saugumo reikalavimus, skystina sekretą, atlaisvina užgulusią nosį ir malšina galvos skausmą sergant ūminiu rinosinusitu. Sinupret® intens geba mažinti uždegimą, gleivinės jautrumą, eksudacijos fazę, aktyvinti mukociliarinį klirensą. Visi išvardyti vaisto poveikiai įrodyti in vivo, in vitro ir klinikiniuose tyrimuose, o poveikių stiprumas priklausė nuo vaisto koncentracijos. Naujasis Sinupret® intens – keturis kartus didesnės koncentracijos – akivaizdžiai greitesnis ir stipresnis poveikis.

Šaltinis: "Farmacija ir laikas", 2016m.