Skydliaukės patologijos sukelta orbitopatija

Įvadas

Skydliaukės patologijos sukelta orbitopatija, ki­taip dar vadinama Graveso oftalmopatija / orbito­patija (toliau – GO), yra autoimuninio proceso, nu­kreipto į aplink akies obuolį esančius audinius, iš­raiška (1). Dažniausiai pasitaikantis šios patologijos pavadinimas – oftalmopatija – nėra tikslus, nes pats regos organas (gr. ophthalmos – akis) tiesiogiai ne­pažeidžiamas (2). GO – dažniausia suaugusių ligo­nių akių proptozės (egzoftalmo) priežastis, pasitai­kanti iki 50 proc. pacientų, sergančių Graveso liga, tad į šeimos gydytoją dėl akių padidėjimo (ypač abi­pusio) besikreipiantis ligonis pirmiausia turėtų būti tiriamas dėl skydliaukės patologijos (3). Iš skydliau­kės ligų Graveso liga dažniausiai lemia akių pažei­dimą (iš čia ir pavadinimas Graveso oftalmopati­ja / orbitopatija), tačiau oftalmopatija gali pasireikš­ti ir tada, kai anamnezėje nėra ar nebuvo hipertiro­zės (akių arba eutiroidinė Graveso liga), ir ligoniams, kurie serga lėtiniu autoimuniniu tiroiditu, esant hipo­tirozei (1). GO sergančių ligonių gydymas yra kom­pleksinis, nukreiptas ne vien į orbitopatijos gydymą, taip pat svarbu kontroliuoti skydliaukės funkciją (pa­laikyti eutirozę), vengti GO provokuojančių veiks­nių (rūkymo, o jei skiriamas radioaktyvusis jodas, profilaktiškai skirti geriamųjų gliukokortikoidų) ir rekomenduoti simptomus palengvinančias priemo­nes (akių drėkinimą dirbtinėmis ašaromis ar tepa­lais, prizminius akinius žvairumui koreguoti, mie­goti aukščiau pakelta galva, botulino toksino injek­cijas į viršutinį akies voką) (1).

GO patogenezė

GO patogenezė nėra iki galo aiški (2). Manoma, kad akys pažeidžiamos, nes akis judinančių raumenų ląstelės ir retrobulbariai esantys fibroblastai paviršiu­je turi II klasės žmogaus leukocitų antigenus – būtent tokius pat, kokius savo paviršiuje turi ir autoimunine skydliaukės liga sergančio žmogaus tirocitai; dėl mi­nėtų ląstelių paviršiaus antigenų tos ląstelės gali būti antigeną pateikiančiomis ląstelėmis ir inicijuoti autoi­muninį procesą – aktyvinti T limfocitus, vietines den­dritines ląsteles (2). Pagrindinis antigenas, kurį pateik­damos ląstelės inicijuoja tolesnį autoimuninį procesą – tireotropinio hormono (TTH) receptorius (2, 4).

Akty­vinti T limfocitai infiltruoja akis judinančius raumenis ir už akies esantį jungiamąjį audinį bei išskiria citoki­nus (naviko nekrozės faktorių alfa, interferoną gama), kurie skatina fibroblastus gaminti daugiau gliukozami­noglikanų. Gliukozaminoglikanai yra hidrofiliniai, to­dėl audiniuose kaupiasi skysčio, didėja akis judinan­čių raumenų ir už akies obuolio esančio jungiamojo ir riebalinio audinio tūris. Padidėjus spaudimui akiduo­bėje, akies obuolys išstumiamas į priekį, galima regos nervo kompresija, taip pat gali sutrikti akis judinančių raumenų funkcija ir veninio kraujo nutekėjimas iš aki­duobės struktūrų, akį išstūmus, vokai nebeuždengia akies obuolio – galimas ragenos pažeidimas (2). Bu­vusio uždegimo, kuris savaime trunka iki 1–2 metų, vietoje susidaro jungiamasis audinys (2).

GO diagnostika

GO – dažniausia suaugusių ligonių proptozės (eg­zoftalmo) priežastis (3). Kliniškai liga dažniausiai ne­sunkiai įtariama, ypač jei ji prasideda kartu su tirotok­sikoze (ar anamnezėje buvus tirotoksikozei), abipusiu egzoftalmu ir ūminiu ar poūmiu aplink akies obuo­lį esančių struktūrų patinimu (2, 4). 40 proc. ligonių akių simptomai pasireiškia kartu su tirotoksikozės kli­nika, 20 proc. ligonių prieš prasidedant tirotoksikozei pirmiausia atsiranda akių simptomai, 20 proc. ligonių akių simptomai atsiranda per 6 mėnesius po tirotoksi­kozės pasireiškimo, apie 10 proc. ligonių akių simpto­mai pasireiškia po tirotoksikozės gydymo (dažniausiai po gydymo radioaktyviuoju jodu) ir iki 10 proc. ligo­nių GO gali pasireikšti be skydliaukės funkcijos sutri­kimo (2). Taigi tiriant ligonį dėl egzoftalmo, pirmiausia atliekami laboratoriniai skydliaukės funkciją padedan­tys įvertinti tyrimai: TTH, LT4 (laisvasis tiroksinas), LT3 (laisvas trijodtironinas), naudingi yra ir antikūnų tyrimai: anti-TTHR (antikūnai prieš TTH receptorių), ATPO (antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę) (4). Priklausomai nuo uždegimo stadijos ir laipsnio, ligonis gali įvardyti įvairius akių simptomus (1 lentelė) (2, 3). Tiriant objektyviai, reikia apžiūrėti akių jungines (ver­ tinamas jų patinimas (chemozė), injekcijos (matomų smulkiųjų junginės kraujagyslių) buvimas) ir įvertinti apie akis esantį audinių patinimą – ar nėra tarpo tarp viršutinio ir apatinio akies vokų kraštelių (vokų re­trakcijos): esant tarpui, yra didesnis ragenos pažeidi­mo pavojus. Tiriami akių obuolių judesiai – dažniau­siai būna sutrikusi konvergencija, ribotas žvilgsnis į viršų, dėl akių raumenų disfunkcijos neretai pasireiš­kia dvejinimasis.

Egzoftalmometru galima išmatuo­ti proptozės laipsnį – matuojamas atstumas nuo late­ralinio kaulinio akiduobės krašto iki įsivaizduojamos statmenos linijos, kuri būtų nubrėžta ties labiausiai iš­sikišusiu ragenos tašku. Taip pat reikia įvertinti regos aštrumą, gebėjimą skirti spalvas, akiplotį (2). Įtarus, kad gali būti pažeistas regos nervo diskas (nepaaiš­kinamas staigus regos pablogėjimas, sutrikęs gebėji­mas skirti spalvas, buvęs staigus akies obuolio „iškri­timas“ iš akiduobės) arba pažeista ragena (tarpas tarp akių vokų, ligonis skundžiasi stipriu akių ašarojimu, intensyvia šviesos baime ir akių vokų spazmu), ligo­nį būtina nedelsiant nukreipti į specializuotą akių ligų gydymo centrą (1).

Esant vienpusei oftalmopatijai be skydliaukės funkcijos sutrikimo, pirmiausia vertėtų atlikti instru­mentinius tyrimus, paneigti tūrinį procesą akiduobė­je (2). Geriausiai akiduobių turinys vizualizuojamas atliekant akiduobių magnetinio rezonanso tomogra­fijos (MRT) tyrimą – galima įvertinti akį judinan­čių raumenų patinimą, retrobulbarinio riebalinio ir jungiamojo audinio pagausėjimą, vizualizuoti regos nervą, pritaikius režimą su riebalų supresija, įverti­namas uždegimo aktyvumas akiduobių audiniuose (2, 3). Kai nėra galimybės atlikti MRT tyrimo, ga­lima daryti kompiuterinės tomografijos tyrimą (ge­riausiai vizualizuojamos kaulinės akiduobių struk­tūros) ar akiduobių ultragarsinį tyrimą (3).

Bendrosios GO sergančių pacientų priežiūros rekomendacijos

Be specifinio GO gydymo, visiems pacientams, nepriklausomai nuo ligos sunkumo, taikytinas ir skydliaukės sutrikimo, jei jis yra, gydymas. Reko­menduojama vengti GO eigą sunkinančių veiksnių ir, jeigu reikia, skiriamos simptomus lengvinančios priemonės (1).

GO eiga yra sunkesnė, jei skydliaukės funkcija nėra koreguota, taigi svarbu kuo greičiau pasiekti ir palaikyti eutirozę – gydyti reikia tiek hipotirozę, tiek hipertirozę (1). Yra keletas būdų, kaip galima koreguoti hipertirozę: skirti tirostatikus, pradedant didele doze ir laipsniškai ją mažinti, kol bus pasiek­ta eutirozė, arba skirti didelę – hipotirozę sukelian­čią – tirostatikų dozę, papildomai paskiriant levo­tiroksiną, arba atlikti dalinę ar pilną tiroidektomiją, arba gydyti radioaktyviuoju jodu. Vis dėlto trūksta klinikinių tyrimų duomenų, kurie įrodytų, kad kuris nors būdas yra pranašesnis už kitus (1). Šiuo metu laikomasi nuomonės, kad visi būdai yra tinkami. Net ir gydymas radioaktyviuoju jodu, kuris gali pablo­ginti GO eigą, yra galimas, kartu skiriant priedangą geriamaisiais gliukokortikoidais (1).

Žinoma, kad rūkančių ligonių GO eiga būna sun­kesnė ir specifinio GO gydymo efektyvumas bloges­nis nei nerūkančių (1). Taip pat rūkymo įtaka GO sunkumui tiesiogiai koreliuoja su surūkomų per die­ną cigarečių skaičiumi. Taigi visi GO sergantys li­goniai turėtų būti informuoti apie rūkymo įtaką of­talmopatijai ir paskatinti neberūkyti (1).

GO simptomus lengvinančios priemonės – tai akių drėkinimas dirbtinėmis ašaromis ar tepalais (tinkamesni akims drėkinti naktį), prizminiai aki­niai žvairumui koreguoti, botulino toksino injek­cijos į viršutinį akies voką (tinkamas pasirinkimas, kai nustatoma viršutinio akies voko retrakcija, šias procedūras turėtų atlikti tik specialistas, kuris turi patirties tai daryti), miegojimas aukščiau pakelta galva, tamsūs akiniai (1).

Specifinis GO gydymas

GO gydymo taktiką lemia 3 pagrindiniai kriteri­jai – ligos sunkumas, ligos aktyvumo laipsnis ir pa­ciento gyvenimo kokybė sergant GO (1). Daug in­formacijos, kaip reikėtų vertinti minėtus kriterijus, pateikiama Europos Graveso orbitopatijos grupės (angl. EUropean Group On Graves‘ Orbitopathy – EUGOGO) interneto puslapyje https://www.eugo­go.eu. Čia galima rasti ir išsamias rekomendacijas, kaip atlikti akių apžiūrą ir vertinti įvairius galimus klinikinius požymius bei simptomus.

Norint nustatyti ligos sunkumą, vertinami to­kie požymiai:

● plyšys tarp viršutinio ir apatinio vokų kraštų;
● akių vokų patinimas;
● akių vokų paraudimas;
● akių junginių paraudimas;
● akių junginių patinimas;
● ašarų kalnelio (lot. caruncula lacrimalis) ar jun­ginės klostės (lot. plica semilunaris) uždegimas;
● egzoftalmas;
● ligonio subjektyviai jaučiamas žvairumas ir jo laipsnis;
● akis judinančių raumenų pažeidimas;
● ragenos pažeidimas;
● regos nervo pažeidimas (1).

2 lentelėje pateikiama, kaip, nustatant ligos sun­kumą, reikėtų vertinti kiekvieną požymį (1).

Kokį gydymą ligoniui skirti, sprendžiama įver­tinus ligos sunkumą.

Esant labai sunkiai GO (ši ligos forma įvardija­ma kaip regėjimui grėsminga), indikuotinas skubus gydymas (1). Jeigu nustatomas regos nervo pažeidi­mas, rekomenduojamas gydymas didelių dozių intra­veninių gliukokortikoidų pulsais. Per 1–2 savaites ne­sant gydymo efekto ar esant nepatenkinamam efektui, arba kai reikia greitesnio efekto, arba kai norima iš­vengti gliukokortikoidų nepageidaujamų reakcijų, re­komenduojama atlikti akiduobės dekompresinę ope­raciją. Tiek gydymas didelių dozių intraveninių gliu­kokortikoidų pulsais, tiek dekompresinės operacijos turėtų būti atliekamos tokią gydymo patirtį turinčiuo­se specializuotuose centruose (1). Esant ragenos pa­žeidimui, gydymas turi būti pradedamas nedelsiant: nuolatinis ragenos paviršiaus drėkinimas; jeigu rei­kia, galėtų būti atliekama laikina (kol pažeidimas ra­genoje sugis) blefarorafija (akių vokų susiuvimas) ar tarsorafija (antakių ir akių vokų susiuvimas); jei ap­rašytos priemonės nepadeda, galėtų būti svarstomas gydymas sisteminiais gliukokortikoidais ar dekom­presinė akiduobės operacija; jei įvyksta ragenos per­foracija ar pažeidimas yra labai gilus, skiriamas gydy­mas antibiotikais; gali prireikti amniono membranos implantavimo ar ragenos persodinimo operacijų (1). Užgijus ragenos pažeidimui, svarbu imtis profilakti­kos priemonių atkryčiui išvengti (1).

Esant vidutinio sunkumo / sunkiai GO for­mai, ligos aktyvumas lemia gydymo metodo pa­sirinkimą (1). 3 lentelėje pateikiami kriterijai, ku­riuos įvertinus apskaičiuojamas ligos aktyvumo in­deksas (1). Ligos aktyvumo indekso skaičiavimas pagrįstas tuo, kad tik esant aktyviai ligai (ūminiam uždegimui, kurio klasikinis apibūdinimas – parau­dimas, patinimas, skausmas) bus veiksmingas gydy­mas imunosupresantais, ir jie bus neveiksmingi, jei uždegimas jau yra nurimęs (5). Gydymas imunosu­presantais (jei liga aktyvi) ar operacija (jei liga neak­tyvi) rekomenduojami įvertinus ir tai, kad skiriamo gydymo keliama rizika pateisina GO sukeliamą nei­giamą poveikį kasdieniam paciento gyvenimui (1).

Taigi vidutinio sunkumo / sunkios aktyvios GO pir­mo pasirinkimo gydymo metodas – intraveninių gliuko­kortikoidų pulsai. Kokia gydymo schema yra geriausia, duomenų nėra. Vengiant tokio gydymo nepageidau­jamų reakcijų, rekomenduojama neviršyti kumuliaci­nės 8 g metilprednizolono dozės vieno gydymo kur­so metu (1). Kitas tinkamas aktyvios vidutinio sunku­mo / sunkios GO gydymo metodas – išorinė akiduobių

radioterapija. Ja sunaikinami T limfocitai, susikaupę retrobulbariniame audinyje (5). Šis metodas ypač tin­kamas pacientams, kuriems pasireiškia dvejinimasis ar yra riboti akių obuolių judesiai. Nerekomenduojama viršyti >20 Gy kumuliacinės gydymo kurso apšvitos dozės į vieną akiduobę. Pažymima, kad taikant radi­oterapiją galimas laikinas akių simptomų pablogėji­mas, kuriam palengvinti būtų galima skirti gliukokor­tikoidų (1). Daugėja klinikinių tyrimų duomenų, kad geriausias aktyvios vidutinio sunkumo / sunkios GO gydymo efektas pasiekiamas derinant gydymą geria­mais gliukokortikoidais su radioterapija (1).

Jei GO yra vidutinio sunkumo / sunki neakty­vi, rekomenduojamas operacinis gydymas. Jis gali būti taikomas, kai liga bent 6 mėnesius yra neakty­vi. Operacijų seka turi būti kruopščiai suplanuota, rekomenduojama jas atlikti tokia tvarka: akiduobių dekompresija egzoftalmui koreguoti, žvairumo ko­rekcija, akių vokų (gali būti ir antakių) plastika (1).

Esant lengvai GO formai, specifinis gydymas neindikuotinas, nes manoma, kad skiriamo gydymo keliama rizika nepateisintų galimos naudos (1). Jei gyvenimo kokybė dėl šios ligos labai pablogėja, ga­lėtų būti skiriamas specifinis gydymas. Šioje situaci­joje labai praverčia su liga susijęs gyvenimo kokybės klausimynas (1). Yra duomenų, kad esant lengvai GO formai skiriamas selenas (po 100 μg 2 k./d., 6 mė­nesius) gali sumažinti aplink akį esančių minkštųjų audinių pažeidimą, pagerinti gyvenimo kokybę (6).

GO eiga yra individuali, to nereikėtų pamiršti vertinant gydymo efektyvumą. Laikui bėgant, kai kurių pacientų GO šiek tiek keičiasi, kai kuriems liga nuolat gerėja ar blogėja, kartais stebima ban­guojanti ligos eiga, kai kartojasi pagerėjimai ir pa­ūmėjimai (5).

Kiti GO gydymo būdai

Rituksimabas kai kuriems vidutinio sunku­mo / sunkia GO sergantiems ligoniams gali labai page­rinti ligos eigą. Tai biologinės terapijos vaistas – mono­kloninis antikūnas, nukreiptas prieš B limfocitų CD20 antigeną. Rituksimabas sukelia B limfocitų žūtį, GO atveju sumažina antikūnų prieš TTH receptorių kiekį ir B limfocitų, susikaupusių retrobulbariniuose audiniuo­se, kiekį (5). Vis dėlto gydant rituksimabu pasireiškia viena svarbiausių nepageidaujamų reakcijų – imuno­supresija, kuri riboja šio vaisto skyrimą. Kol kas nėra patikimų klinikinių tyrimų duomenų, įrodančių tokio gydymo efektyvumą. Manoma, kad gydymas rituksi­mabu galėtų būti tinkamas tik atrinktiems pagal tam tikrus kriterijus pacientams, kurių GO yra vidutinio sunkumo / sunki ir neseniai pasireiškusi (5).

Somatostatino analogai buvo tyrinėti kaip galima GO gydymo alternatyva, įvertinus tai, kad retrobulba­riniuose audiniuose esantys fibroblastai turi somatosta­tino receptorius ir GO aktyvumas koreliuoja su gauna­mu švytėjimo intensyvumu, atliekant scintigramas su oktreotidu. Atlikus klinikinius tyrimus nebuvo įrodyta, kad somatostatino analogų klinikinis efektyvumas labai skiriasi nuo placebo, todėl jie GO gydyti neskiriami (5).

Apibendrinimas

GO – tai autoimuninio proceso, nukreipto į aplink akies obuolį esančius audinius, išraiška. Liga dažniau­siai nesunkiai įtariama kliniškai, ypač jei ji praside­da kartu su tirotoksikoze ar anamnezėje buvus tiro­toksikozei, abipusiu egzoftalmu ir ūminiu ar poūmiu aplink akies obuolį esančių struktūrų patinimu. Spe­cifinis GO gydymas skiriamas įvertinus ligos sunku­mą ir aktyvumą. Labai sunki GO gydoma intraveninių gliukokortikoidų pulsais, atliekamos dekompresinės operacijos, o jeigu nustatomas ragenos pažeidimas – skiriamas nuolatinis ragenos paviršiaus drėkinimas, atitinkama antibiotikų terapija, gali prireikti chirur­ginių intervencijų. Vidutinio sunkumo / sunkios ak­tyvios GO pirmo pasirinkimo gydymo metodas – in­traveniniai gliukokortikoidai, o esant vidutinio sunku­mo / sunkiai neaktyviai ligai, gali būti atliekamos dekompresinės ar korekcinės operacijos. Esant lengvai ligos formai, specifinis gydymas nereko­menduojamas. Akių simptomus galėtų palengvinti bendrosios priemonės, kurios rekomenduojamos ir esant sunkesnėms ligos formoms: kuo greičiau pa­siekti ir palaikyti eutirozę, informuoti ligonius apie rūkymo įtaką orbitopatijai ir paskatinti neberūkyti, rekomenduoti simptomus lengvinančias priemones (akių drėkinimą dirbtinėmis ašaromis ar tepalais, priz­minius akinius žvairumui koreguoti, botulino toksino injekcijas į viršutinį akies voką, miegojimą aukščiau pakelta galva, tamsius akinius).

Parengė gyd. Vilija Guntaitė