Vėžio žymenys

Rodikliai     
AFP
PSA
CEA
CA 125
CA 72-4
CA 19-9
CA 15-3
β-hCG
Feritinas
ProGRP
B-trak
NSE
CYFRA 21.1
Tiroglobulinas
Kalcitoninas
TPA
β₂-mikroglobulinai
S-100
SCC

Vėžio žymenų klinikinis naudojimas:

Pooperaciniu periodu (kai siekiama laiku pastebėti ligos recidyvavimą ir metastazavimą);
Operacijos radikalumui įvertinti;
Laiku pakeisti chemoterapijos (hormonoterapijos) schemą, jeigu vėžio žymenys rodo jos neefektyvumą;
Patikslinti ligos stadiją ir klinikinę grupę;
Kartais – pirminei vėžio diagnostikai ir skryningui.

Vėžio žymenų nustatymo terminai:

Prieš atliekant operaciją;
Po operacijos (maždaug per pirmą–šeštą mėnesį, priklausomai nuo rodiklio);
Kas ketvirtį pirmus trejus metus po operacijos;
Du kartus per metus – ketvirtais ir penktais metais po operacijos;
Iš karto kilus įtarimui, kad yra ligos recidyvas arba metastazės.

Kaip reaguoja laboratorinis vėžio žymuo po naviko chirurginio pašalinimo? Kuo didesnė vėžio žymens reikšmė kraujyje, tuo didesnis navikas (jo metastazių skaičius) organizme. Chirurgiškai vėžys paprastai šalinamas, kai navikas dar yra operabilus, metastazių nerandama, regioniniai limfmazgiai į procesą neįtraukti ar įtraukti minimaliai. Tačiau ikioperaciniu periodu metastazių (mikrometastazių) gali būti ir neaptikta. Laboratorinis tyrimas – vėžio žymens nustatymas, kartais leidžia surasti tokį atvejį. Metastazių radimas gali kardinaliai keisti gydymo taktiką. Svarbu tai, kad laboratorinis vėžio žymens nustatymas leidžia anksti nustatyti tai, ko klinikiniais, instrumentiniais, rentgeniniais, NMR, skenavimo metodais aptikti nepavyksta (mikrometastazės, regioninių limfmazgių įtraukimas į procesą). Savalaikis šių metastazių gydy- mas pooperaciniu periodu gali būti svarbus faktorius išgyvenamumui pagerinti.

Kodėl svarbu nustatyti vėžio žymenį ikioperaciniu periodu, nors piktybinio auglio diagnozė jau buvo patvirtinta histologiniu tyrimu?

Nustatant vėžio žymenį ikioperaciniu periodu ir tuoj po operacijos, siekiama įvertinti chirurginės intervencijos radikalumą. Šio tyrimo prasmė yra ta, kad siekiama nustatyti: 1) ar radikaliai pašalintas visas navikinis audinys; 2) ar pavyko pašalinti visus įtartinus židinius regioniniuose limfmazgiuose (jeigu tokia chirurginė taktika buvo taikoma); 3) ar atliekant operaciją nebuvo nediagnozuoto ligos išplitimo, nesurasto kitais, ne laboratoriniais, tyrimo metodais. Daugelis žymenų ne itin greitai mažėja kraujyje net ir po radikalaus chirurginio pašalinimo. Tarkim krūties vėžio žymuo CA 15-3 po operacijos ir pooperacinės chemoterapijos turėtų pasidaryti pastovus po 5-6 mėn. Ankstesnis nei po 5-6 mėn. tyrimas turi prasmę tik tuo atveju, jei norima sužinoti, ar rodiklis iš tikrųjų mažėja.

Kaip kinta vėžio žymens koncentracija kraujyje pašalinus naviką chirurgiškai?

Sėkmingai pašalinus naviką, vėžio žymens koncentracija kraujyje turi pradėti mažėti. Taip yra tuo atveju, jeigu: 1) pašalintas visas navikinis audinys; 2) šiam konkrečiam ligoniui prieš operaciją vėžio žymens rodiklis, nustatomas kraujyje, buvo padidėjęs. Daliai ligonių prieš operaciją vėžio žymuo nebūna padidėjęs. Dauguma navikų pooperaciniu periodu gydomi adjuvantine chemoterapija. Paprastai šios chemoterapijos metu vėžio žymens koncentracija kraujyje dar papildomai mažėja. Visi šie teiginiai galioja tik tuo atveju, jeigu visas navikinis audinys (arba bent didžioji jo dalis) operuojant buvo pašalintas. Jeigu praėjus kuriam laikui po operacijos vėžio žymens koncentracija dar labiau padidėja, negu buvo iki operacijos, tai rodo, kad liga progresuoja ir vyksta metastazinis procesas. Tarkim, po krūties vėžio pašalinimo praėjus šešiems mėnesiams, taikant priešnavikinę chemoterapiją CA 15-3 koncentracija padidėjo 10%. Tai rodytų, kad yra neatpažinta metastazė. Kitaip tariant, ir naviko pašalinimas, ir chemoterapija nesumažino naviko masės per 6 mėnesius. Atvirkščiai, nepaisant taikyto gydymo, naviko masė toliau didėjo.

Iki kokios reikšmės po operacijos turi sumažėti laboratorinis vėžio žymuo kraujyje, jeigu taikomas chirurginis ir pooperacinis gydymas? Sumažėjus piktybinio auglio masei organizme, turi mažėti ir žymens koncentracija kraujyje. Taip yra, nes vienintelis audinys, sintezuojantis vėžio žymenį, yra auglio audinys. Tuoj pašalinus naviką ir keletą mėnesių po operacijos taikant chemoterapiją, žymens koncentracija kraujyje turi mažėti. Mažėjimas gali užtrukti iki pusės metų, priklausomai nuo chemoterapijos schemos ir žymens skilimo pusperiodžio. Kartais vėžio žymens koncentracija kraujyje gali sumažėti iki nulio. Tai geros prognozės, gero terapinio atsako ženklas. Jeigu taikant chemoterapijos kursą, žymens koncentracija mažėja, tai yra netiesioginis požymis, rodantis, kad pasirinkta gydymo schema efektyvi. Svarbu ir tai, kad žymens koncentracijos mažėjimas, vykstantis rodiklio normos ribose, yra kliniškai svarbi informacija.

Žymens koncentracijos didėjimas ankstesnio sumažėjimo fone – blogos prognozės požymis. Žymens koncentracijos didėjimas ir normos diapazone yra nepageidaujamas reiškinys.

Ką reiškia, jeigu po operacijos vėžio žymens koncentracija ne mažėja, bet didėja? Tai rodo, kad liga progresuoja. Taip gali būti, jeigu: 1) nepavyko radikaliai pašalinti piktybinio auglio; 2) piktybinis auglys buvo radikaliai pašalintas, bet nebuvo rastos metastazės (mikrometastazės). Prieš darant tokią išvadą reikia būti tikram, kad vėžio žymens matavimai abu kartus buvo atlikti ta pačia technologija. Vėžio žymens didėjimas rodo toli pažengusią ligą (III–IV stadija). Kai kurie autoriai rekomenduoja pradėti chemoterapiją remiantis vien tik laboratorinio tyrimo duomenimis, jeigu toks gydymas ir nebuvo planuotas (nerandant jokių instrumentinių ar kitų metastazinio proceso įrodymų). Kita vertus, didelės rodiklio reikšmės turėtų paskatinti toliau ieškoti nerastų židinių. Kartais solitarinė metastazė taip pat gali būti pašalinta papildoma chirurgine intervencija. Jeigu po šio papildomo pašalinimo vėžio žymens koncentracija mažėja, – tai yra teisingai pasirinktos gydymo taktikos rodiklis. Keletas publikacijų skelbia itin gerus rezultatus, gautus šalinant solitarinę metastazę, pavyzdžiui, kepenyse. Galimybė operuoti metastazę kepenyse patvirtinta CEA-teigiamiems storosios žarnos vėžiams (JAV Nacionalinio vėžio instituto  duomenys).

Ką reiškia, jeigu po operacijos vėžio žymens koncentracija būna sumažėjusi keletą mėnesių (metų), o po to staiga pradeda didėti? Šis požymis rodo, kad įvyko vėžio recidyvas. Šis laboratorinis požymis gali atsirasti daug anksčiau, negu recidyvavimą (metastazavimą) parodo kiti tyrimo metodai. Rodiklis gali didėti (jeigu anksčiau to niekada nebuvo) ir praėjus keletui metų po sėkmingo chirurginio naviko pašalinimo. Kartais galima bandyti pašalinti atsiradusią solitarinę metastazę. Prieš pradedant ieškoti vėžio židinio svarbu, kad: 1) rodiklio pokytis būtų patvirtintas keletą kartų; 2) rodiklis būtų nustatomas ta pačia technologija, kaip ir anksčiau.

Po operacijos tirtas CA 15-3 rodiklis tris mėnesius iš eilės rodė tokias reikšmes: 44, 15 ir 32U/l. Kokios ligos dinamikos tikėtis tokių reikšmių pagrindu? Vienintelė galima išvada: matavimų seka neteisinga, metodas neteisingas, yra laboratorinė klaida. Jokios klinikinės informacijos šie matavimai nesuteikia. Taip galėjo būti, jeigu: 1) bent du kartus įvyko matavimo klaida, pvz., supainiotas ligonio serumas, nesukalibruotas prietaisas ir t.t.; 2) matavimai atlikti trimis skirtingomis technologijomis. Per tris mėnesius po operacijos negali būti tokio svyravimo. Paprastai remisijos fazėje vėžio žymens koncentracija gali keistis tik keletu procentų (vienetų). Logiška būtų tikėtis, kad rodiklio reikšmės svyruoja, tarkim, reikšmių 15,1U/l ir 15,9U/l ribose. Didesni svyravimai ne tik beverčiai klinikiniu požiūriu, – jie gali klaidinti ir diskredituoti patį laboratorinį rodiklį. Beje, nežinant šio fakto (kad visi tyrimai turi būti atliekami ta pačia technologija), gali susidaryti klaidingas įspūdis, kad vėžio žymuo yra absoliučiai nespecifinis rodiklis.

Kai kurioms lokalizacijoms tirti siūloma keletas vėžio žymenų. Kuriuos iš šių žymenų pasirinkti? Diagnozavus vėžį pirmą kartą, prieš šalinant jį chirurgiškai, gali būti naudinga ištirti visus žinomus šiai lokalizacijai būdingus vėžio žymenis. Tarkim, krūties vėžiui būdingi CA 15-3 ir CEA žymenys. Diagnozavus krūties vėžį, tikslinga nustatyti abu rodiklius. Dažniausiai tik kuris nors vienas būna padidėjęs. Tačiau gali būti randamas ir abiejų rodiklių padidėjimas, ir būklė, kai nepakinta nei vienas rodiklis. Vėžio žymenys nėra labai specifiški lokalizacijai. Nors yra žinoma, kad kiti vėžiai taip pat gamina ir CA 15-3, ir CEA, šiuo konkrečiu atveju klinikinę svarbą turi tik tas faktas, kad bent vienas iš šių rodiklių yra teigiamas. Skirtingai nuo histologinio tyrimo, vėžio žymenų nustatymui nesvarbu tiksli naviko mikrostruktūra ar priklausomybė kokiam nors organui. Vėžio žymens nustatymo svarba yra ta, kad jis leidžia sekti pačią ligos eigą, – jos aktyvumą, recidyvavimą, chirurginį gydymą, chemoterapijos schemos pasirinkimą.

Ką rodo vėžio žymens specifiškumas 95%? Tai reiškia, kad 95% sveikų asmenų šis rodiklis bus neigiamas, mažesnis už pasirinktą normą. Šis faktas taip pat reiškia, kad 5% sveikų asmenų šis rodiklis bus teigiamas. Šis faktas dar kartą iliustruoja tai, kad: 1) absoliučios normos vėžio žymenims nėra; 2) visada reikia nustatyti konkretaus individo vėžio žymens rodiklį ikioperaciniu periodu. Antraip po operacijos gali būti neteisingai įvertinama, ar rodiklis padidėjo, ar nepakito. Ir vėl – pokytis normos ribose yra svarbus.

Ką rodo vėžio žymens jautrumas 70%? Toks vėžio žymens jautrumas reiškia, kad 30-čiai% asmenų, sergančių šia konkrečia vėžio forma, rodiklis gali nerodyti patologinės vertės.

Kodėl vėžio žymens norma neegzistuoja? Kodėl visada trys rodikliai pateikiami kartu: 1) norma; 2) rodiklio specifiškumas ir 3) rodiklio jautrumas? Pavyzdžiui, pasirinkus kiaušidžių vėžio žymens CA 125 normą 65 U/ml, šio rodiklio specifiškumas yra 90%. Tuo tarpu jautrumas gali priklausyti nuo stadijos. Ketvirtos stadijos jautrumas yra 100%, trečios – 94%, antros – 74% ir pirmos – 66%. Ką tai reiškia? Tai reiškia, kad laikant norma 65 U/ml, apie 10% sveikų individų šis rodiklis gali viršyti patologinę reikšmę. Tačiau visiems ligoniams, kuriems nustatyta IV kiaušidžių vėžio stadija, CA 125 viršys 65 U/ml reikšmę. Galima sumažinti normą iki 35 U/ml. Kas atsitiks tada? Tada iš tikrųjų diagnostinės rodiklio galimybės labai pagerės – bus galima beveik visada diagnozuoti ir I stadijos kiaušidžių vėžį, šios stadijos rodiklio diagnostinis jautrumas artės prie 100%. Tačiau pasirinkus šią reikšmę kaip normą, net 40–50% sveikų asmenų rodiklis „rodys vėžį“, t.y. rodiklio specifiškumas tebus tik 50%. Todėl vėžio žymens norma, specifiškumas ir jautrumas yra tarpusavyje susiję parametrai.

Jeigu vėžio žymenų parametrai yra palyginti nespecifiški, tai kodėl jie iš viso naudojami klinikinėje praktikoje? Reikia turėti omenyje dvi aplinkybes: 1) daugelis laboratorinių rodiklių turi tam tikrą specifiškumą ir jautrumą. Tarkim, ENG rodiklio specifiškumas ir jautrumas uždegiminiam procesui diagnozuoti yra mažesnis už daugelio vėžio žymenų jautrumą, bet ENG vis tiek naudojamas šiuo tikslu. ENG labai jautrus hemoglobino koncentracijai, eritrocitų dydžio ir formos pokyčiams, bet jis gali atspindėti ir uždegimo eigą, jo progresavimą arba recidyvavimą ir t.t. Panašiai ir vėžio žymenys skirti sekti ligos eigą ir laiku įvertinti galimą recidyvavimą ar chirurginio gydymo radikalumą; 2) kita aplinkybė yra ta, kad vėžio žymenys netinka pirminei ligos diagnostikai arba skryningui (yra tik kelios išimtys). Vėžio žymenų nereikėtų tapatinti su histologiniu tyrimu.

Ar galima taikyti vėžio žymenų nustatymą chemoterapinei gydymo schemai parinkti? Vėžio žymenų dinamika leidžia įvertinti, ar pasirinkta chemoterapijos schema efektyvi. Jeigu gydant kokia nors chemoterapijos schema vėžio žymenų koncentracija vis tiek didėja (atliekant tyrimą per keletą mėnesių), tuomet aišku, kad pasirinktą gydymo taktiką reikia pakartotinai peržiūrėti.

Kodėl kartais laboratorinis vėžio žymuo rodo spartų ligos progresavimą, o kitais instrumentiniais tyrimais šio požymio nematyti? Taip yra dėl dviejų priežasčių. Pirma – vėžys gali progresuoti tose organizmo vietose, kur sunku pamatyti navikinių ląstelių augimą. Taip pat navikas gali būti išsisėjęs mažais daugybiniais židiniais, kurie negali būti aptinkami dėl ribotos skenuojančių instrumentų skiriamosios gebos. Miliarinės metastazės daugiau arba mažiau pasireiškia progresuojant beveik visiems piktybiniams navikams. Nors tokių darinių aptikti instrumentiniais metodais praktiškai neįmanoma, jų suminis dydis gali būti nemažas. Šių metastazių suminę masę gali rodyti vėžio žymenų koncentracija kraujyje. Jos didėjimas arba mažėjimas gali rodyti ligos progresavimą arba regresavimą. Antra – instrumentiniai tyrimai ne visada gali tiksliai įvertinti piktybinio naviko dydį, jo progresavimo mastą. Tarkim, atliekant kepenų sonografinį tyrimą matoma, kad mazgas yra 8mm dydžio, po metų tas pats mazgas yra 10mm dydžio. Padaroma išvada, kad šis mazgas praktiškai nepadidėjo, nors tam pačiam ligoniui nustatyta vėžio žymens koncentracija per tą patį metų laikotarpį padidėjo net du kartus. Tokiais atvejais klaidingai manoma, kad vėžio žymens koncentracijos pokytis mažiau tikslus nei sonografinis tyrimas. Jeigu bus įvertinta atidžiai, paaiškės, kad 10mm rutulio formos mazgas yra beveik du kartus didesnis už 8mm rutulio formos mazgą. Kažkodėl kartais nepaisoma, kad navikinio mazgo dydis priklauso nuo diametro trečiojo laipsnio. Šiuo atveju 10mm diametro ir 8mm diametro kubų santykis yra 10:5,12, t.y. maždaug du kartus didesnis. Verta prisiminti, kad: 1) naviko mazgas gali būti ne rutulio formos, tuomet ši paklaida gali būti dar didesnė; 2) 1mm ir didesnė paklaida atliekant sonografinį tyrimą, ypač matuojant skirtingais prietaisais, yra dažnai pasitaikantis reiškinys. Todėl tas faktas, kad vėžio žymuo parodo suminę naviko masę organizme, yra svarbus požymis vertinant gydymo eigą. Ir sonografinis, ir juo labiau laboratorinis tyrimas rodo, kad navikas sparčiai didėjo (jo masė padidėjo du kartus) ir gali būti tikslinga keisti chemoterapijos schemą.

Ar vėžio žymens panaudojimas gali atstoti visus kitus tyrimo metodus siekiant anksti išaiškinti ligos recidyvą? Ne, laboratorinis vėžio žymens tyrimas negali atstoti kitų tyrimo metodų. Laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai vieni kitus papildo.

Kodėl beveik niekada nerekomenduojama taikyti vėžio žymenų nustatymo populiacijos skryningo tikslais? Sveikų žmonių skryningas labai brangi procedūra. Kai kuriose valstybėse skryningas taikomas atliekant PSA nustatymą sveikiems pagyvenusio amžiaus vyrams. PSA nustatymas tam tikrose amžiaus grupėse gali būti naudingas anksti išaiškinant prostatos vėžį. Klaidingai pasirinkus vėžio žymens nustatymo indikaciją, galima ligoniui ir pakenkti. Pavyzdžiui, radus mazgą krūtyje, būtina pirmiausia ištirti jį histologiškai, o ne naudojant vėžio žymenis. Neigiama vėžio žymens reikšmė šiuo atveju dar nereiškia, kad nėra piktybinio naviko. Visai priešinga situacija gali pasitaikyti laikotarpiu po operacijos. Neigiamas sonografinis tyrimas arba neigiamas kaulų scinciliacinis tyrimas dar nereiškia, kad nėra naviko metastazių arba recidyvo. Kita aplinkybė, svarbi atliekant sveikos populiacijos skryningą, yra ta, kad vėžio žymuo turi pasižymėti dideliu specifiškumu. Pavyzdžiui, kiaušidžių vėžio žymuo CA 125 pasižymi 90% specifiškumu, kai skiriamoji normos riba pasirenkama 65 U/ml. Tai reiškia, kad 10% sveikų moterų šis rodiklis gali viršyti 65 U/ml ribą. Tai susiję su labai didelėm ekonominėm išlaidom.

Ar ne geriau būtų pasinaudoti histologiniu tyrimu, norint diagnozuoti piktybinio proceso recidyvą (metastazę)? Kam dar reikia papildomai nustatinėti vėžio žymenį kraujyje? Tam, kad būtų histologiškai diagnozuotas piktybinio proceso metastazavimas, reikia tiksliai žinoti metastazės vietą. Be abejo, histologinis tyrimas daug patikimiau gali verifikuoti recidyvą arba metastazę. Tačiau jis turi ir trūkumų. Histologinio tyrimo negalima atlikti, jeigu: 1) nežinoma organizmo vieta, iš kurios reikia paimti biopsiją; 2) tiksliai nežinomas laikas, kada jau reikia ieškoti recidyvo. Šiuo atveju tai, kad vėžio žymenį galima bet kada nustatyti iš kraujo, yra to rodiklio pranašumas. Vėžio žymens koncentracijos didėjimas periferiniame kraujyje gali paskatinti ieškoti židinio. Arba paskatinti neaiškų židinį ištirti histologiškai ir t.t. Gali būti, kad naujai atsiradęs mazgas yra operabilus. Būna atvejų, kai navikas ryškiai anaplastiškas ir mikroskopinis tyrimas nenurodo jo histogenezės, o tas gali būti svarbu sudarant gydymo planą. Arba, tarkim, yra metastazės kauluose, nenustačius pirminio naviko: plaučių, prostatos ar skydliaukės vėžys? Tokiais atvejais diagnozuojant gali padėti vėžio žymenų nustatymas.

Šaltinis | Pagrindinių laboratorinių tyrimų žinynas | Medicinos mokslų daktaras Gintaras Zaleskis